病因
病因:自20世纪70年代能用放射免疫法检测催乳激素(prolactin,PRL)以来,认为此综合征主要是由于血中PRL异常升高引起的。
1.药物引起 某些消耗下丘脑多巴胺(DA)或阻滞DA的药物,可使PRL升高。作用于中枢神经的吩噻嗪类镇静药如氯丙嗪、奋乃静、舒必利等,止吐剂如甲氧氯普胺(灭吐灵),可直接与多巴胺受体结合,消耗多巴胺,阻断多巴胺的作用,促使PRL分泌及释放。
抗高血压药物如利舍平(利血平)、甲基多巴等,促使去甲肾上腺素合成及释放,耗竭多巴胺,导致PRL分泌过量;可卡因、西咪替丁等可抑制多巴胺的转换,而使PRL升高。长期使用雌激素和口服避孕药,或有些妇女对其作用过于敏感,影响垂体催乳素细胞的增殖与分泌,使PRL增加。
2.产后乳溢-
闭经 产妇于断奶后仍持续泌乳、
闭经,并伴有卵巢功能衰退、子宫萎缩等症状。病因可能为患者分娩前即有神经内分泌功能紊乱,产后不合理喂养等,加重下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱。
3.非产后乳溢-
闭经 多由下丘脑-垂体器质性病变引起。
(1)下丘脑疾患:下丘脑或临近部位的肿瘤、下丘脑炎症或破坏性病变、头部外伤等,影响PRIF的分泌或运送。
(2)垂体肿瘤:高催乳素血症中20%~30%证实有垂体瘤。
(3)
空蝶鞍综合征:由于先天发育异常,或由于创伤、手术,致蝶鞍膈的缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,致使运送DA受到影响,使血清中PRL升高,发生
闭经与溢乳。
(4)垂体外肿瘤:如类
肉瘤、动脉瘤、淋巴瘤、松果体瘤、神经节瘤也可使催乳素分泌增加。
4.特发性乳溢-闭经综合征 此征未查出原因,是由于下丘脑-垂体功能障碍所致;也可能由于垂体微腺瘤太小,用现代放射技术未能发现。
5.原发性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下时,下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)大量分泌,垂体促甲状腺素(TSH)分泌增加,TRH可同时作用于垂体催乳素细胞分泌,致使血清中PRL升高,出现溢乳。
6.其他
(1)
慢性肾功能衰竭:血清催乳素经肾脏排泄,当肾功能不良时,血清中PRL上升。在动物切除肾上腺可引起高PRL血症。有报道肾上腺功能不良患者,发生高PRL血症,给以皮质激素替代治疗后,血PRL可恢复正常。
(2)
肝硬化:5%~20%由于乙醇或非乙醇所致。
肝硬化、50%肝性脑病患者,其PRL升高,可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致。
(3)各种应激状态:如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等,均可刺激使PRL升高。另外胸乳部神经刺激,乳房受刺激或胸部手术,带状疱疹通过脊髓反射,均可释放过量PRL。
(4)异位催乳素(PRL)分泌:非常罕见,支气管癌和肾癌,可能由于突变的癌细胞引起PRL基因的转录启动,分泌大量的PRL。另外,卵巢畸胎瘤含有异位垂体组织时,PRL可升高。
发病机制
发病机制:催乳素的分泌和释放,是通过下丘脑的两种激素进行调节的。一种是催乳素释放抑制因子(PRIF),作用于垂体,抑制催乳素的分泌;另一种是促甲状腺素释放激素(TRH),它一方面可以促使垂体的促甲状腺素(TSH)的分泌,另一方面有催乳素释放因子(PRF)的活性,可以促使垂体的催乳素分泌。还有一些物质如儿茶酚胺和多巴胺,均可使PRIF分泌增加或作用增强。
任何因素抑制了PRIF的分泌,或促进了催乳素释放因子的活性,均可导致血中的PRL增高。PRL直接作用于乳腺细胞催乳素受体,刺激乳汁生成及分泌;同时PRL经反馈作用抑制垂体促性腺激素的分泌,因而引起卵巢功能低下,导致
闭经。
临床表现
临床表现:
1.患者往往有不同程度的
肥胖、多毛和皮脂溢出。部分患者可有轻度
肢端肥大症的面貌,但内脏不增大,手部软组织不增厚。
2.溢乳为最早出现的症状,大多数呈间歇性,也可为持续性,溢乳量一般较少,挤压乳房时才有少量的白色乳汁滴出。患者乳房丰满,无压痛。有溢乳的患者,多数合并
闭经,但也有的患者可有
闭经,而无溢乳。
3.
闭经多呈持续性,如在青春前期发病,则为原发性
闭经,伴第二性征不发育;成年妇女发病则表现为子宫萎缩、性功能减退、不孕。
4.其他症状 随着垂体肿瘤的发展,可出现不同程度的
头痛、视力障碍以及脑神经损害;也有部分患者,由于垂体肿瘤发展缓慢,
闭经-
溢乳症状出现后较长时间才发生颅内占位性病变的症状;部分本征的患者可自始至终不出现垂体肿瘤的临床表现;另外,也有部分患者在
闭经-
溢乳症状出现之前,已有明显的垂体肿瘤的临床表现。
5.垂体肿瘤引起的
闭经-溢乳 一般无其他垂体激素分泌异常,血液中生长激素、甲状腺激素、抗利尿激素及ACTH大致正常,故患者无其他内分泌功能紊乱的临床表现。
实验室检查
实验室检查:
1.
催乳素测定:PRL测定是最主要诊断方法,正常育龄妇女血清中PRL为0.046~1.14nmol/L(1~25ng/ml),平均0.36nmol/L(8ng/ml)。药物引起者,PRL一般<2.28nmol/L(50ng/ml),且停药后迅速恢复正常。PRL≥4.55nmol/L(100ng/ml)多有垂体
催乳素瘤,肿瘤越大PRL越高,巨大肿瘤出血坏死时PRL可不升高。
2.卵巢功能检查 血清FSH、LH、E
2、P降低,T有时可升高。阴道脱落细胞多为底层细胞,显示
雌激素水平低落。
3.甲状腺功能检查 甲低时可有TSH升高,T3、T4降低。
4.肝、肾功能检查 合并慢性肝、肾疾病时可出现肝、肾功能异常。
5.垂体催乳功能检查 以协助诊断有无垂体
催乳素瘤。
(1)促甲状腺素释放激素(TRH)试验:正常妇女静脉注射TRH 500µg,15min后测血PRL水平,较注射前升高1~2倍以上。垂体肿瘤时,PRL无明显升高。
(2)氯丙嗪试验:氯丙嗪阻止去甲肾上腺素吸收和转化及多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女肌内注射25~50mg后60~90min,血PRL较注射前升高1~2倍,持续3h,垂体肿瘤不升高。
(3)甲氧氯普胺(灭吐灵)试验:此药为多巴胺受体拮抗药,促进PRL合成和释放。正常妇女静脉注射10mg后30~60min,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。
(4)左旋多巴试验:此药经脱羧酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2~3h,PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。
(5)溴隐亭试验:该药为多巴胺受体激动药,抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5~5mg,2~4h后PRL降低≥50%,持续20~30h。功能性高
催乳素血症和
催乳素腺瘤时下降明显。
治疗
治疗:
1.病因治疗 根据不同病因进行治疗。如为垂体肿瘤,可行手术治疗或放射治疗。如为原发性甲状腺功能低下,给予甲状腺素治疗。如系药物引起,停药后症状基本消失。
2.药物治疗
(1)溴隐亭(Bromocriptine,CB1154):是一种半合成的
麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂,能有效地抑制催乳素的合成和分泌。目前认为溴隐亭治疗与经蝶鞍手术相比,具有并发症少、PRL下降满意和垂体功能恢复较好三方面的优点。因此,一致认为对于垂体催乳素微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损者,应首选溴隐亭治疗。剂量根据PRL浓度而定,2.5~12.5mg/d,分3次服用。一般从小剂量始,逐渐加至足量。副作用为胃肠道反应、轻微头痛、外周血管痉挛及直立性低血压,一般用药几天后自行消失。新型溴隐亭长效注射剂(Parlodel,LAR)克服了胃肠道反应。用法:50~100mg,每28天注射1次,起始剂量为50mg。多数病人在服药后6~8周停止溢乳,8~12周恢复月经。
(2)甲磺酸硫丙麦角林(Pergolide mesylate):即甲磺酸
培高利特,为一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动药。其疗效似溴隐亭,起始剂量为25~50μg/d,酌情每2周调整剂量1次,极量为150μg/d。
(4)左旋多巴:适用于“特发性乳溢-闭经综合征”,对垂体肿瘤无效。左旋多巴在体内代谢成多巴胺,可使下丘脑P
RIF分泌增加或作用增强。0.5mg,3次/d,连用6~9个月。
多数患者在用药后1个月月经来潮,用药6~8周后溢乳停止,但停药后可能会复发。
(6)维生素B6:在多巴胺合成过程中有辅酶作用,对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。
(7)性激素药物治疗:周期性使用雌、孕激素,可以诱发月经,防止性器官萎缩,但抑制泌乳的作用不强。服用结合雌激素(妊马雌酮)0.625mg/d,连用21天,后10天配伍甲羟孕酮8~10mg/d。因为多数患者单用溴隐亭后3个月内可自然恢复月经和排卵,故此方案仅用于闭经时间长、生殖器萎缩明显者。
(8)氯米芬(克罗米芬):对特发性溢乳治疗有效,或用于口服避孕药后的闭经泌乳及要求生育的患者。50~100mg/d,连续5天,以恢复正常排卵的月经。
(9)尿促性素(HMG)- 绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗:尿促性素(HMG)150U,1次/d,肌内注射,直到卵泡发育成熟时,绒毛膜促性腺激素(HCG )1万U肌注,以诱发排卵。
3.中医中药治疗
(1)脾肾不足型:闭经日久,乳汁自溢,质稀色淡,乳房松软,头晕腰酸,纳少便溏,治宜健脾补肾,填精摄乳,可用
补中益气丸和归肾汤。
(2)郁化火型:乳房胀痛,头痛,口苦,治宜疏肝解郁,理气
通脉,可用丹栀逍遥散。
(3)阴虚火旺型:性欲减退,阴道干涩,腰酸失眠;宜滋肾养阴,回乳通经,可用左归饮。
4.放射治疗 对于肿瘤已扩展到鞍外,且外科手术不能完全切除、术后持续高催乳素血症的患者,本人拒绝手术者及微小腺瘤患者,可用常规照射、质子射线、a粒子及90Y和198Au垂体植入4种方法治疗,但需要较长时间。放射的并发症,一般有促性腺功能低下,暂时性尿崩症、空泡蝶鞍综合征、视神经损伤、暂时性动眼障碍、脑坏死等以及罕见的恶性新生物如骨肉瘤及纤维肉瘤。放射疗法对治疗闭经-溢乳部分病例可能效果不明显。